Cuando no funciona la Muerte Celular Programada...

La Apoptosis o Muerte Celular Programada (o regulada) es fundamental en el mantenimiento del equilibrio de los tejidos del organismo

Pero, qué ocurre si no funciona corrrectamente?



Recordando lo esencial de la MCP

La Apoptosis es una muerte celular que se produce de forma controlada y sólo cuando es necesario, de manera que se activan una serie de reacciones químicas internas que conducen a la degradación de sus componentes, su fragmentación y posterior fagocitosis de estos elementos (cuerpos apoptóticos), de forma que no se vierten a los tejidos los componentes internos de la célula, que podrían causar inflamación y otros efectos perjudiciales.

Tomado de "en.wikipedia.org"

La MCP se desencadena gracias a la activación de unas enzimas de la familia de las proteasas (especializadas en destruir proteínas), denominadas Caspasas, que se encuentran en la célula en su forma inactiva. Cuando se produce su activación, debido a estímulos de diverso tipo que indican que la célula debe morir, comienzan a destruir los componentes internos, constituidos en su mayor parte por proteínas , en una serie de reacciones en cascada que ocurren de forma muy rápida y que acaban por reducir a la célula a un conjuntos de pequeños cuerpos que contienen los restos de la misma y que serán fagocitados por los leucocitos especializados en ello (fagocitos).

En los organismos en desarrollo, la MCP es muy intensa, ya que el crecimiento embrionario implica una constante remodelación de los tejidos formados hasta que el nuevo individuo adquiere las características morfológicas propias de la especie. Al mismo tiempo, este proceso va eliminando los excedentes de células y aquellas que son anómalas.

Igualmente, en los adultos, sigue siendo esencial, aunque no se produzca con tanta intensidad, ya que a lo largo de la vida se están destruyendo células viejas o defectuosas continuamente y produciendo otras nuevas para sustituirlas. De este modo se mantiene un equilibrio (homeostasis) en los tejidos del que depende el normal desarrollo de la vida.


Desajustes en la MCP durante el desarrollo embrionario

Sólo de forma excepcional se producen errores en este proceso durante las fases iniciales del desarrollo de los organismos, dando lugar a individuos con anomalías morfológicas más o menos evidentes. Y siempre ocurre como consecuencia de algún tipo de estímulo o agresión externa o interna que altera el normal funcionamiento del desarrollo embrionario.

Es frecuente observar anomalías anatómicas por errores en la apoptosis cuando los organismos se encuentran sometidos a agentes físicos o químicos capaces de alterar sus células sexuales o bien el propio feto en crecimiento es alcanzado por dichos agentes.

Son conocidos diversos casos de aparición de anormalidades en animales y plantas afectados por vertidos de residuos químicos o por estar sometidos a fuertes dosis de radiación.

Sirvan como ejemplo los estudios que revelan anomalías en insectos en la zona de Fukushima, en Japón, tras las emisiones radiactivas emitidas con la central nuclear accidentada como consecuencia del tsunami que afectó a la zona en marzo del año 2011.

La imagen, tomada del artículo redactado por P. Fetet en 2016 (dunrenard.wordpress.com) muestra algunos efectos sufridos por mariposas como consecuencia de su exposición a la radiación.
Estas malformaciones se han originado por un desarrollo embrionario en el que se han producido errores, algo que casi siempre es debido a un incorrecto funcionamiento de los mecanismos de MCP, que son muy activos y deben ser extraordinariamente precisos durante estas fases.

Cuando estos fenómenos son muy importantes suelen acabar con la interrupción del desarrollo y la muerte del individuo.

Un ejemplo curioso de la producción de malformaciones en vertebrados es por la acción de parásitos internos que se instalan en el individuo en crecimiento, alterando de forma importante el normal desarrrollo de las zonas en que se encuentran.

Fotos tomadas de "amphibiaweb.org" (© Pieter Johnson)

Esto se ha observado especialmente en anfibios, mayormente en ranas (seres muy sensibles a cualquier tipo de afectación externa en sus fases de crecimiento).
En la imagen se muestran ejemplos de deformidades producidas por la acción de parásitos durante el desarrollo del individuo adulto (algo que también puede ocurrir por efecto de contaminantes químicos o radiaciones).


Descontrol de la MCP en adultos

Estudios recientes en humanos atribuyen la aparición de ciertas enfermedades, especialmente algunas de tipo neurodegenerativo, muy conocidas, como las de Parkinson y Alzheimer, a alteraciones de la apoptosis en personas de avanzada edad (entre otras posibles causas).
Parece ser que en ambas se produce un defecto del control de la MCP (cuyo origen aún se estudia), de forma que hay un exceso de destrucción de neuronas sin que aparentemente exista una justificación para ello (se supone que esas neuronas empiezan a estar envejecidas pero aún no sería necesario destruirlas, ya que esto es más perjudicial para el organismo que mantenerlas con vida).
Es decir, que en estas enfermedades se produce un exceso de MCP, que ocurre de forma no controlada y destruye una gran cantidad de neuronas, con las consecuencias lógicas de afectación de las funciones del sistema nervioso central, que se manifiestan tanto en alteraciones motoras como en mal funcionamiento de las actividades más complejas del cerebro, como la memoria o en pensamiento abstracto.

Aún está por descubrir cuáles son los mecanismos por los cuales se desencadenan estos procesos de muerte celular descontrolada y cómo las células dejan de estar sometidas al control de los mismos.


Bloqueo de la MCP y Cáncer

El cáncer (o, más correctamente, todas las enfermedades causadas por el crecimiento descontrolado de células anormales) es el ejemplo más típico y conocido de la anulación de la apoptosis, o bien de la resistencia de estas células a iniciar los procesos de la muerte celular.

Aunque aún no se conoce con detalle qué ocurre exactamente, ya que son procesos muy complejos en los que participan numerosas moléculas y multitud de reacciones, sí parece evidente que alguno de los mecanismos que conducen a la autodestrucción controlada de la célula queda bloqueado en las células tumorales, por lo que éstas se mantienen vivas y de dividen de forma acelerada y sin ningún tipo de control.
Ya que existe una base genética para la apoptosis (existen genes implicados en este proceso), es lógico pensar que, al igual que cualquier otro proceso metabólico o de desarrollo, puede verse afectada por mutaciones.
Así, ya se conocen algunos oncogenes cuyas mutaciones son capaces de promover la supervivencia de las células tumorales al bloquear los procesos de muerte celular programada (estudios en ratones han proporcionado evidencias de que la interrupción de la apoptosis puede inducir el desarrollo de tumores (estos oncogenes, en condiciones normales inducen la apoptosis cuando la célula sufre daños importantes).

Sirva como ejemplo el hecho de que si bien la excesiva exposición de la piel a la radiación UV estimula la apoptosis con el fin de eliminar las células que sufren daños en sus genes por esta causa (evitando así su proliferación de células anormales), por otra parte, esas mismas radiaciones pueden afectar a algún gen implicado en este mecanismo, con lo cual se bloqueará el proceso de muerte de esas células y se desarrollará un tumor.
Esto se ha comprobado en diversos tipos de tumores y también en el desarrollo de metástasis, ya que las células tumorales que se desprenden y se introducen en el torrente sanguíneo en principio tienen muy escasas posibilidades de sobrevivir en el mismo o en otros tejidos diferentes al original, ya que en una célula normal se desencadenará inmediatamente la apoptosis. Pero si este proceso está bloqueado, algunas de estas células sobreviven y son transportadas a otros tejidos, donde pueden instalarse y comenzar a reproducirse de forma incontrolada, expandiendo el cáncer.

Células tumorales sin tratar (izda) y tratadas con Ciclofosfamida (dcha).
En la imagen de la derecha se aprecian numerosas células que han iniciado
la apoptosis (más pequeñas y muy oscurecidas debido a la codensación
de la cromatina.
(Imagen tomada de Lowe & Lin, en "Carcinogenesis, vol. 21, año 2000)

Como consecuencia de estos conocimientos, hoy día todos los agentes anticancerígenos utilizados promueven de un modo u otro la apoptosis en la células tumorales (aunque también en las normales). Así, se ha comprobado que la radiación y la quimioterapia inducen la apoptosis en tumores (ver figura), aunque también en células normales (de ahí los importantes efectos secundarios de estos tratamientos).
Sin embargo, aún hay otro problema añadido, pues se conocen varias mutaciones en oncogenes que reducen la sensibilidad de las células a algunos tratamientos, con lo cual todo se complica, ya que los mismos tratamientos que provocan la muerte de las células tumorales, al mismo tiempo acaban frecuentemente haciendo que éstas se vuelvan resistentes a ellos.

De todo ello se deduce que aún queda mucho por investigar en este campo, aunque los avances de los últimos años en el conocimiento de los complejos mecanismos celulares de apoptosis redunden en nuevas estrategias para manipularlos, lo que es posible que dé lugar a nuevas terapias menos tóxicas y más eficaces.
En todo caso, la ciencia sigue avanzando en la lucha contra el cáncer, pero siempre de forma mucho más lenta de lo deseable.

Apoptosis, suicidio celular?

Realmente se puede hablar de "suicidio celular"... o más bien de "muerte programada"?

En cualquier caso, en nuestro organismo se estás destruyendo células durante toda la vida y cuando una célula debe morir, ella misma dispone de mecanismo para desencadenar su muerte

Apoptosis y Necrosis

Es un mecanismo que ocurre en todos los organismos pluricelulares, llamado también "muerte celular programada", que consiste en la eliminación de células dañadas o que ya no son necesarias. En el primer caso, se evita que su daño se transmita o afecte negativamente a las células vecinas y en el segundo, se trata de una parte del proceso de desarrollo y crecimiento, de forma que los tejidos se van reorganizando y eso implica la aparición de nuevas células y la eliminación de otras.

En todo organismo, especialmente los más complejos, es imprescindible que existan numerosos dispositivos de control que aseguren un correcto desarrollo y funcionamiento de todas las partes que lo componen. Uno de ellos es la Apoptosis, que además se encarga de mantener el equilibrio interno celular, de modo que el recambio de células se acomode en cada momento a las necesidades.
Por tanto, la Apoptosis consiste en una serie de reacciones que ocurren en el interior de la célula en respuesta a determinados estímulos y que conducen a su muerte de forma controlada y sin producir daño al resto de células del tejido en que se encuentran.

Tomado de "celulasgliales.com"

Solamente podemos hablar de Apoptosis cuando la muerte celular se produce de forma programada y controlada. La muerte de células de forma accidental, a causa de infecciones, agresiones mecánicas, falta de nutrientes o acción de agentes tóxicos, por ejemplo, se denomina "Necrosis". En estos casos, se trata de una muerte "violenta", no programada y por causas externas e impredecibles. Además, en la necrosis, la membrana celular se rompe y el contenido del citoplasma es expulsado al exterior, lo que puede provocar daños en las células adyacentes y una reacción inflamatoria.
Por otra parte, la necrosis es un proceso pasivo, sin intervención de mecanismo fisiológico alguno ni regulación.

El término Apoptosis fue propuesto por los científicos J.F. Kerr. A.H. Wyllie y A.R. Currie, en 1972, para diferenciarlo de la muerte por necrosis, pues implica el funcionamiento de una serie de mecanismos más o menos complejos y perfectamente regulados internamente.

Se trata de un conjunto de mecanismos tan complejos e importantes que en 2002 se concedió el Premio Nobel de Medicina o Fisiología a los investigadores S. Brenner, H.R. Horvitz y J.E. Sulston, "por sus descubrimientos relacionados con la regulación genética del desarrollo de órganos y la muerte celular programada".


Cómo ocurre la Apoptosis?

Hay diversos procesos que pueden llevar a la muerte de una célula cuando es necesario. Todos ellos coinciden en que están perfectamente regulados y controlados para que la célula se autodestruya sin afectar a sus vecinas (por eso se habla de "suicidio celular".

Tomado del artículo sobre Apoptosis de Mª Antonia Lizarbe,
en la revista de la Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales (2007)

Independientemente de que ocurra de uno u otro modo, hay una serie de procesos que ocurren siempre en el interior de la célula y que conducen a su destrucción. Estos se desencadenan como consecuencia de estímulos químicos, internos o externos, que inician una cascada de reacciones que llevan a la muerte de la célula y eliminación de sus restos.

Cuando llegan estos estímulos, tanto si son internos (cuando la célula tiene daños en partes importantes de su interior, contiene sustancias tóxicas en exceso, envejecimiento con roturas en sus cromosomas, etc.) como externos (proteínas específicas que se unen a su membrana, por mecanismos muy poco conocidos), se inician una serie de cambios en la célula, que comienzan por una reducción de su tamaño y la aparición de irregularidades en la membrana a modo de protuberancias.

El núcleo también disminuye su tamaño y la cromatina (el ADN) se fragmenta y estos pequeños trozos se van concentrando en las proximidades de la membrana nuclear, la cual comienza a desintegrarse progresivamente.

Al mismo tiempo, las proteínas internas van siendo destruidas, principalmente por la acción de unas enzimas denominadas "Caspasas", que se han activado por los estímulos químicos que inician el proceso de muerte celular. Igualmente, las fibras proteicas que forman el esqueleto interno en el citoplama y que mantienen la forma de la célula y su tersura, también son destruidas por las caspasas.

La actividad celular se va paralizando, ya que las mitocondrias, al igual que el resto de orgánulos, también se condensan, se hacen más pequeñas y van disminuyendo drásticamente su actividad hasta paralizarse por completo. Las mitocondrias vierten al citoplasma algunos de sus componentes esenciales, como por ejemplo el "Citocromo C", lo cual al tiempo que altera e inactiva las reacciones internas conducentes a la producción de energía, tiene un efecto destructor sobre algunos componentes del citoplasma, acelerando su degeneración.

Tomado de "en.wikipedia.org"

Como culminación de todos estos procesos, la célula se desintegra en numerosos fragmentos, pero de forma que cada uno de ellos está rodeado por una parte de la membrana celular, sin que se liberen al exterior partes del citoplasma (ver figura).

Célula normal y célula fragmentada en cuerpos apoptóticos
(tomado de "literalmagazine.com")

Estos fragmentos reciben el nombre de "cuerpos apoptóticos" y son los restos de una célula ya muerta y desintegrada de una forma totalmente controlada, cada uno de ellos con restos de citoplasma y orgánulos en su interior, condensados (encogidos) e inactivos.

Queda ahora una última fase, que consiste en la eliminación de estos restos de forma controlada, para evitar que sus componentes puedan provocar daños o reacciones inflamatorias en el tejido.
Esto es llevado a cabo por fagocitos, procedentes de la sangre o también los que se encuentran en el propio tejido (como mecanismo de defensa).
Estas células especializadas se encargan de fagocitar y destruir en su interior los cuerpos apoptóticos (ver figura), del mismo modo que hacen con toda partícula extraña que se introduce en el organismo, sea una bacteria, virus o granos de polen, como ejemplos.
Estos cuerpos son reconocidos como extraños, es decir. como elementos que hay que destruir, debido a que la membrana que los rodea, procedente de la membrana plasmática de la célula, ha sufrido alteraciones morfológicas y en su composición química, lo que hace que ya no sea reconocida como una parte del organismo, sino como una partícula extraña y potencialmente peligrosa.


La Apoptosis es fundamental en el desarrollo

El desarrollo embrionario se caracteriza por la producción de gran número de células que deben ir conformando las distintas estructuras que constituirán el organismo que debe formarse.
Esto implica desde la destrucción de numerosas células defectuosas hasta la sustitución de algunas partes a medida que se van formando otras nuevas.
En consecuencia, se trata de un proceso muy complejo y que necesita de una enorme precisión en la formación de las estructuras anatómica características de la especie a que pertenece el individuo en desarrollo, eliminando partes que se vuelven innecesarias y corrigiendo todos los errores que es inevitable que se produzcan en tan complicado proceso.

Ya que en los inicios del desarrollo embrionario se forman estructuras comunes, por ejemplo para diferentes grupos de animales, es necesario que a medida que avanza se vayan produciendo otras específicas para la especie y se eliminen las que no corresponden. Es decir, hay una especie de formación inicial común, a grandes rasgos, que posteriormente va siendo depurada añadiendo y eliminando estructuras anatámicas hasta que el organismo adquiere su particularidad.
En todo este proceso la muerte celular programada es fundamental, como indicaron los científicos R.A. Lockshin y C. Williams en 1964, que fueron los que introdujeron este término, destacando que durante el desarrollo embrionario se produce la muerte controlada de numerosas células en los momentos y lugares oportunos.
Otro investigador, J.W. Saunders, completó esta afirmación aclarando que "durante el desarrollo embrionario, la muerte celular es un suicidio, no un asesinato".

Sucede que a lo largo del desarrollo es imprescindible que este mecanismo actúe de forma precisa y perfectamente controlada, ya que así el nuevo organismo llegará a tener la morfología y estructura orgánica y celular propia de su especie, sin errores ni anomalías, al tiempo que se evita la permanencia y multiplicación de células que podrían llegar a ser perjudiciales en dicho desarrollo, se eliminan estructuras innecesarias, el exceso de células o aquellas que son defectuosas, entre otras funciones. Todo esto demuestra que la Apoptosis es un mecanismo indispensable para el correcto desarrollo de los individuos en su fase embrionaria.

Tomado del artículo sobre Apoptosis de Mª Antonia Lizarbe, en la revista
de la Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales (2007)

Sirva como ejemplo la imagen adjunta, en la que se representan dos procesos fisiológicos fácilmente comprensibles para ilustrar la importancia de la muerte celular programada.

En el primer caso se trata de la remodelación de estructuras, de modo que para que se formen las estructuras correctas deben ser eliminados elementos que se han formado inicialmente pero que en la especie concreta a la que pertenece el embrión no son necesarias, como ocurre con las membranas interdigitales en los humanos y en otros muchos otros animales, pero que se forman en las fases iniciales del desarrollo (en anfibios o aves acuáticas, sin embargo, se frena el proceso de destrucción de estos elementos).

En el segundo caso, se muestra que en ciertos momentos del desarrollo, ya no embrionario, como ocurre en la metamorfosis de insectos o anfibios, se eliminan estructuras que ya no son necesarias al tiempo que se forman otras nuevas, que terminarán de constituir el individuo adulto.


La Apoptosis en adultos

Además de ser cruciales estos mecanismos en el individuo en sus primeras fases del desarrollo, también resultan fundamentales en el adulto y a lo largo de toda la vida, ya que como se ha explicado antes, gracias a ellos se eliminan células innecesarias o anómalas, (por ejemplo, dañadas o cancerígenas), que podrían desencadenar reacciones inflamatorias o el desarrollo de estructuras dañinas para el organismo.
De este modo, la apoptosis es necesaria para mantener el adecuado equilibrio celular (Homeostasis) en todos los tejidos.

De hecho, en los seres humanos ya se han identificado numerosas afecciones con las cuales están asociados fallos en la regulación de la muerte celular programada o incluso su anulación en células concretas.
Así, tan perjudiciales son los casos en los que este proceso se acelera de forma descontrolada, como aquellos en que se bloquea y no ocurre.

En el siguiente artículo hablaré de los fallos en la apoptosis, tanto en el desarrollo embrionario como en adultos y las anomalías y enfermedades que se producen como consecuencia de ello, algunas conocidas por todos, ya que constituyen los mayores retos de la Medicina actual.